Nature Communications. 2018 Aug 1;9(1):3016. doi: 10.1038/s41467-018-05274-6.
A positive feedback loop bi-stably activates fibroblasts.
So-Young Yeo, Keun-Woo Lee, Dongkwan Shin, Sugyun An, Kwang-Hyun Cho, Seok-Hyung Kim
Abstract
Although fibroblasts are dormant in normal tissue, they exhibit explosive activation during wound healing and perpetual activation in pathologic fibrosis and cancer stroma. The key regulatory network controlling these fibroblast dynamics is still unknown. Here, we report that Twist1, a key regulator of cancer-associated fibroblasts, directly upregulates Prrx1, which, in turn, increases the expression of Tenascin-C (TNC). TNC also increases Twist1 expression, consequently forming a Twist1-Prrx1-TNC positive feedback loop (PFL). Systems biology studies reveal that the Twist1-Prrx1-TNC PFL can function as a bistable ON/OFF switch and regulates fibroblast activation. This PFL can be irreversibly activated under pathologic conditions, leading to perpetual fibroblast activation. Sustained activation of the Twist1-Prrx1-TNC PFL reproduces fibrotic nodules similar to idiopathic pulmonary fibrosis in vivo and is implicated in fibrotic disease and cancer stroma. Considering that this PFL is specific to activated fibroblasts, Twist1-Prrx1-TNC PFL may be a fibroblast-specific therapeutic target to deprogram perpetually activated fibroblasts.
섬유아세포의 활성화를 결정하는 positive feedback loop의 발견 및 암미세환경 및 섬유화질환과의 관련성 연구
섬유아세포는 발생과정에서는 건축가로서 조직의 형태발생(morphogenesis)에 결정적인 역할을 수행하지만 발생이 끝나 어른이 된 후에는 동면상태(dormant state)로 비활성화되어 눈에 띄는 세포는 아니다. 하지만 조직이 큰 손상을 받는 경우 섬유아세포는 급속도로 활성화되어 조직의 복구를 주도하지만 동면상태의 섬유아세포가 어떤 기작에 의해 그렇게 빨리 활성화되는 지에 대해서는 전혀 알려진 바가 없다. 특히 암미세환경이나 각종 난치성 섬유화질환에서는 섬유아세포가 비가역적인 방식으로 영구적으로 활성화되는 데 이에 대해 치료법을 개발하기 위해서는 섬유아세포가 활성화되는 기전을 이해하는 것이 극히 중요하다. 본 연구팀은 선행연구에서 Twist1이라는 전사인자가 섬유아세포 활성화에 매우 중요하다는 사실을 발견했고 추가 연구를 통해 섬유아세포의 활성화 과정에서 Twist1이 Prrx1이라는 다른 전사인자를 활성화시키며 이 Prrx1이 다시 TNC (Tenascin-C)라는 세포외 기질의 발현을 유도한다는 사실을 발견하였다. 한 가지 흥미로운 사실은 이 Twist1, Prrx1, TNC 모두 발생과정의 태아조직(embryo tissue)에만 높게 발현되고 발생이 끝난 후에는 거의 발현되지 않다가 손상된 조직의 복구과정이나 암미세환경 및 난치성 섬유화질환의 섬유아세포에서만 높게 발현된다는 점이다. 추가연구를 통해 다시 TNC가 Twist1의 발현을 증가시켜 Twist1, Prrx1, TNC 가 일종의 positive feedback loop를 만든다는 사실을 확인하였다. 이 positive feedback loop를 이해하기 위해 각종 in vitro / in vivo 실험 결과를 얻고 이를 바탕으로 엄밀한 computational modeling을 하였다. 그 결과 이 positive feedback loop는 마치 ON/OFF 스위치처럼 작동한다는 사실을 발견하였으며 특히 TNC->Twist1 피드백 컴포넌트가 어느 수준이상이면 비가역적으로 활성화된다는 사실도 발견하였다. 이 실험결과들을 다시 유전자변형 마우스모델과 임상결과를 통해 검증하였다. 이러한 연구결과를 바탕으로 본 연구팀은 이 Twist1-Prrx1-TNC positive feedback loop는 동면상태에 있던 섬유아세포가 갑자기 활성화되는 것을 훌륭하게 설명할 뿐만 아니라 왜 병적인 상황에서 섬유아세포가 비가역적으로 활성화되는 것도 설명할 수 있음을 확인하였으며 향후 관련질환의 치료에 새로운 가능성을 제시함을 확인하였다.
출처: Pubmed
